疫苗知识产权|详解疫苗生产到底有多难

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联合国秘书长古特雷斯(Antonio Guterres)5月12日表示,世界需要将其疫苗生产能力提高一倍,以防止该病毒在发展中国家“像野火一样”传播。为了增加产量,拜登政府已经对放弃新冠疫苗知识产权的计划表示支持,但是,这种崇高的目标隐藏着一个超级复杂的现实:跨国而多层次的疫苗生产过程已经不堪重负。

美國新冠肺炎疫情:圖為1月21日一名加州一名醫護人員在準備為他人注射「輝瑞疫苗」。俗稱「輝瑞疫苗」的產品,由美國輝瑞與德國生物新技術公司聯手研發。(AP)

要了解为什么全世界会缺乏疫苗——以及如何解决这一问题——首先必须了解疫苗的生产有多么复杂。

工业生产线上的世界命运

疫苗是极其复杂的药物。与可以通过相对简单的、众所周知的步骤合成的小分子药物不同,疫苗生产有数千个步骤,其中许多是有专利或保密的。根据新闻报道,制造辉瑞疫苗的德国药厂BioNtech的生产过程有超过5万个步骤。

辉瑞/BioNTech和莫德纳(Moderna)疫苗的新型mRNA疫苗技术特别复杂。辉瑞公司的行政总裁(CEO)在一封公开中说,这种疫苗需要280多种不同的原材料,分布在19个国家的生产过程,以及多达100种不同的知识产权。

然而,这项新技术也有许多优点。到目前为止,mRNA疫苗已被证明是所有新冠疫苗中效力最高的,不仅能减少住院和死亡率,还能降低传播率。此外,mRNA疫苗还能快速重新设计,以应对未来可能出现的变种病毒。

重要的是,尽管mRNA的生产过程比其他疫苗技术更复杂,但复制这个过程的成本更低,并且更容易扩大规模与其他疫苗类似相比,它需要的生产设施更小且更便宜,却能够保持高产出。根据2020年6月的一项研究,与传统疫苗的生产相比,mRNA疫苗设施“可以用不到一半的时间和1/20至1/35的前期资本成本建造”。

这使得mRNA技术对那些希望快速增加世界疫苗供应的人(也就是世界上几乎每一个政府和卫生机构)特别有吸引力。因此,本文将主要集中于mRNA疫苗的生产过程。

与传统疫苗相比,研发mRNA疫苗的时间要短得多。(Kis et al, 2020)

当然,这并不意味着其他疫苗的生产不重要:自从获得世界卫生组织(WTO)的紧急使用授权后,国药集团和科兴生物这两家使用传统疫苗技术的疫苗制造商宣布,它们将把生产能力分别提高到每年30亿剂和20亿剂——足以为世界近一半人口接种疫苗。然而,这些技术固有的制造限制使得这样的规模不易被其他药厂复制。举例来说,Sinovac最近宣布它将把疫苗原材料送到埃及,以便在当地生产疫苗,但它说埃及工厂今年只能生产4,000万剂。与全球需求相比,这只是沧海一粟。

疫苗微妙的生产过程

要了解mRNA疫苗是如何生产的,首先要了解它是如何发挥作用的。这种疫苗使用能够对基因信息进行编码和解码的“信使核糖核酸”(messenger RNA,简称“mRNA”),来指示人体产生类似于新冠病毒表面上的“刺突蛋白”(Spike protein,中文又称S蛋白)的蛋白质。这种蛋白质与人类免疫系统在实际感染时遇到的情况相似,因此引发了对新冠病毒有效的免疫反应。

尽管mRNA疫苗制造商对其生产线的细节一直保密,但其一般步骤,以及所面临的主要短缺,是众所周知的。

mRNA疫苗是如何发挥作用的?(美国疾控中心)

第一步是生产含有大量刺突蛋白DNA的化学溶液。一旦有足够的DNA被复制,该溶液就会被装入特殊的胶袋,进入第二阶段:溶液被倒入专用的反应器中,并在那里,特殊的蛋白酶将刺突蛋白的DNA转化为mRNA。

这两个阶段受到了三个主要短缺的阻碍。首先,自疫情开始以来,金属反应器内使用的无菌、一次性胶袋的需求量非常大,为制造商带来了第一个瓶颈。

第二,缺乏为mRNA提供化学基础的元素,即核苷酸(nucleotide)和DNA质粒(plasmid)。在疫情之前,这种化合物是小众产品,全世界只有少数几家公司生产,而且数量很少。为了获得这些原材料,疫苗制造商不得不帮助这些供应商发展他们的生产线,包括采购、物流和制造。

这是增加全球疫苗生产能力的主要困难之一:在疫苗生产过程的几乎每一个环节背后,都隐藏着有自己短缺和知识产权问题的其他生产链。这并不是mRNA疫苗所特有的:美国生物科技公司诺瓦瓦克斯医药(Novavax)整个疫苗生产线已被智利树皮行业的短缺所耽搁,这种树皮是蛋白质疫苗的一个重要成分。

图为4月30日,德国汉堡附近一疫苗生产设施内的不锈钢器皿。它里面装有约400公升的复必泰疫苗。(Reuters)

第三,短缺的担心也困扰着mRNA的“封盖(capping)”过程,也就是在mRNA上添加一种化学分子,以阻止它过快地分解。制作封盖所需的材料由一小部分供应商严格控制,而且其中一种必要的分子由位于美国加州的一家公司TriLink拥有专利。目前,扩大这些分子生产能力的努力已经成功地避免瓶颈,但这个过程仍然是mRNA生产中最昂贵的步骤之一。

言及至此,我们已经完成了mRNA生产过程的一半,但问题还远远没有结束。下一步是将mRNA包裹在脂肪中;因为mRNA是一个相对不稳定的分子,它在人体内存活时间不长。因此,纳米技术被用来将不稳定的mRNA插入一个小的脂质(lipid)颗粒中,即脂肪酸的一个小气泡。

问题出现在哪里?很少有公司生产脂质,而该产品已成为全球mRNA疫苗的主要瓶颈。为了缓解这一问题,辉瑞公司与供应商合作,甚至开始在内部生产,但短缺问题仍然存在。需要量最大的脂质,即“电离阳离子脂质”(ionizable cationic lipid),受到少数几家公司的限制性专利的制约。而且,这些公司的制造过程本身就是一个需要几个月才能完成的复杂过程。

mRNA疫苗生产过程的各个步骤的简化表示。(Kis et al, 2020)

另一个问题是缺乏适当的机器。工业规模的mRNA制造业诞生于2020年,许多机器都被药厂特意设计和制造,包括将mRNA和脂质融合在一起的机器,而用于过滤所产生的脂质混合物的专业机器是如此难以获得,以至于是美国政府在2月表示,将运用《国防生产法》(Defense Production Act)来帮助辉瑞公司采购更多机器。

疫苗溶液过滤后,生产过程几乎已经结束,但短缺问题却没有。经过最后一轮质量控制,液体在所谓的“灌封”(fill-and-finish)阶段中被转移到小瓶里并进行包装。然而,由于缺乏机器能力,疫苗制造商不得不与其他药品巨头达成协议,以帮助完成灌封阶段。雪上加霜的是,全球的小瓶短缺继续减缓所有疫苗制造商的生产速度。

最后,一个经常被忽视的挑战是熟练劳动力招聘和培训:如果没有人懂得使用,世界上所有的原料和机器都将毫无用处。

这当然包括无数的科学家和技术人员。在BioNtech的疫苗工厂,每一个步骤都要由两个技术人员记录到系统中,两个技术人员确认好后才会执行这个步骤。不过,为了确保这些极其复杂的流程在截止日期前完成,同时满足严格的质量和监管要求,疫苗公司还需要招聘能够使用特定文件做法,如批量生产记录(batch production records)进行详细记录的管理员。

这些都表明,早期疫苗制造商的成就确实值得高度赞扬。从新冠病毒的基因测序到mRNA疫苗的III期试验,整个过程只花了300天,而建立上述所描述全球工业规模的制造过程只花了辉瑞公司和莫德纳半年的时间。

然而,尽管取得了这些成功,世界仍然缺乏疫苗。因此,今天的问题是,我们是否可以单独依靠这些公司来提高疫苗产量,或者是与其他公司分享技术的时候了?

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